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砷剂毒性反应奥秘被揭示

2019-10-12 22:43:44来源:励志吧0次阅读

由哈尔滨医科大学周晋、张亭栋、杨宝峰等学者领衔的科研项目“三氧化二砷毒性反应发生机制及防治策略”,从理论上首次揭示了三氧化二砷毒性反应的奥秘所在;在国际上首创“亚砷酸持续缓慢静脉输注法”,成功解决了砷剂治疗白血病中毒性反应的世界性难题,确保了临床用药安全。近日,该成果获得2013年度中华医学科技奖一等奖。

我国每年新发白血病例约4万多人,尤以青少年发病率为最高。其中,急性早幼粒细胞性白血病(APL)为各型白血病中最为凶险的一型,患者死亡率高,5年生存率只有23%~35%。国际上众多的血液病学、药学专家,一直致力于寻找针对白血病的高效低毒的药物。哈医大张亭栋教授曾在国际上首先发现三氧化二砷可有效医治APL。上世纪90年代,亚砷酸注射液(成分为三氧化二砷)在我国获批国家二类新药,于临床大规模应用数十年,取得满意疗效。1996年,世界著名期刊《科学》高度评价了三氧化二砷的临床使用;路甬祥院士在2000年《科学发展报告》中将三氧化二砷的发现评为中国百年十大发明之一。

但一个不争的事实是,如此疗效非凡的砷剂也有缺憾之处,即存在较大的毒副作用,可产生心血管系统毒性,亦能引起患者高白细胞血症,这些不良反应限制了其临床应用。对此现状,在周晋、杨宝峰等人的指导下,哈医大药学与临床科研团队结合,开展了10多年的艰辛攻关。课题组首次发现,三氧化二砷抑制心肌细胞膜延迟整流钾电流,引发心脏QT间期过度延长,是致死性心律失常发生的重大“祸首”。研究首次揭示,胞浆内钙浓度持续升高可致心肌细胞凋亡并引起心脏毒性。课题组还首次揭示了三氧化二砷使细胞膜上离子通道失衡,进而产生心脏毒性等的机制。

课题组积极探求解决上述问题的途径。经过反复的临床与基础研究,他们发现,在不改变三氧化二砷总量的前提下,调整给药速度可减少毒性而不减弱疗效。课题组首先进行了“体外砷变化浓度干预体系”的建立和分析,在此基础上创立了“亚砷酸持续缓慢静脉输注法”,即将传统的亚砷酸注射方法(约两小时内完成一天的亚砷酸输注,结果造成瞬时血药浓度峰值及此后一天内长时间的促分化血药浓度),改变为在首次输注时血砷达到促凋亡有效浓度后长时间缓慢输注,一般维持18小时左右;在几个小时的休息后,即血药浓度尚未降低到促分化浓度时,开始第二天的缓慢输注,以长期维持较稳定的促凋亡血药浓度。这一给药新法延长了促凋亡有效浓度时间,提升了白血病细胞的凋亡率,切实减轻了高白细胞血症,并使长QT间期综合征及恶性心律失常明显缓解。

该法自临床应用以来,未见三氧化二砷心脏毒性所致猝死的病例,目前已在国内多家大型医疗机构血液专科推广应用。

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